|
生命科学领域的又一座“高山”被征服。今天凌晨，英国《自然》杂志以长文发表了一项研究成果，由中科院上海药物研究所徐华强研究员领衔一支国际团队，利用世界最强X射线激光，成功解析视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构，攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。
如针线7次穿过布料，G蛋白偶联受体(GPCR)以7次穿过细胞膜的复杂结构，成为人们最难认识的蛋白质之一。直到约10年前，生命科学家才通过同步辐射光源看清了它的结构。GPCR有两个信号通路，其一是G蛋白，它的结构已被破解，2012年的诺贝尔化学奖就颁给了破解该结构的美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·科比尔卡。然而，另一条通路阻遏蛋白的神秘面纱却迟迟未被揭开，它由此被公认为“结构生物学领域的珠穆朗玛峰”。
学界认为，这个世界级难题的攻克令世界医学界瞩目：GPCR家族是目前世界上最成功的药物靶标，迄今40%左右的上市药物以GPCR为靶点。认清它的两条信号通路，将会使未来药物更安全、有效。比如，治疗疼痛的药物，如果通过G蛋白传递信号，就可有效止痛，可如果信号由阻遏蛋白传递下去，就会导致药物成瘾。徐华强说，弄明白了阻遏蛋白如何与下游分子结合的机理，就能根据需要来扣动这个信号“开关”。
据悉，这个难题的攻克，集合了全球28个科研机构之力，包括美国温安洛研究所、南加州大学、亚利桑那州立大学、斯坦福大学同步辐射光源结构基因组学联合中心、SLAC国家加速器实验室、加拿大多伦多大学等。10年前，徐华强带领团队开始尝试攻克这个世界级难题。“与G蛋白相比，阻遏蛋白更不稳定，很难生长出晶体，我们花了几年时间，才得到了5微米的晶体。”徐华强说。可5微米的晶体，只有头发丝的几十分之一、半个红细胞那么大。同步辐射光被称为“超级显微镜”，又是当今研究蛋白质结构的“利器”，可即使最强的同步辐射光也无法看清如此细微的晶体。这让徐华强的研究陷入僵局。
2009年，一种比传统同步辐射光强万亿倍的X射线——自由电子激光投入应用。2012年，科学家第一次将它成功用于蛋白质解析。从文献报道中获得这一信息后，徐华强立刻想到用它来解析阻遏蛋白与视紫红质复合体的结构。视紫红质是经典的GPCR，介导视觉功能。
通过几年努力，他们终于看清了这种神秘蛋白的结构，并弄清了它如何将信号传递下去。“原来，阻遏蛋白有一个特殊的螺旋，它与GPCR结合时，总是若即若离;而G蛋白就好像一个‘插头’，与GPCR结合就稳定得多。”徐华强说。
这是世界上利用自由电子激光解析出的第一个GPCR与下游信号传导蛋白复合体的晶体结构，徐华强团队所用的是美国斯坦福大学SLAC国家加速器实验室的X射线激光，它是世界上最亮的X射线，也是世界上第一个硬X射线激光。这种激光的分辨率达到1.0埃，可以看清原子量级的结构，最终帮助徐华强团队获得了阻遏蛋白与GPCR复合体的三维结构图像。
|
收藏
打印
